PAM通路介导乳腺癌的发病、进展和耐药

• PAM通路在乳腺癌发病和进展中的作用
  • 信号传导过程
  • PTEN的调节作用
  • 通路激活机制及影响
• PAM信号通路改变在乳腺癌患者中的流行病学
  • PIK3CA基因突变情况
  • AKT1点突变情况
  • PTEN功能失活改变情况
• PAM信号通路在乳腺癌治疗耐药中的作用
  • 内分泌治疗耐药
  • CDK4/6i耐药
  • 抗HER2治疗耐药
  • 化疗耐药

临床应用指导

• PAM通路抑制剂的疗效
  • PI3K抑制剂
    • Inavolisib
    • Alpelisib
  • AKT抑制剂
    • Capivasertib
  • mTOR抑制剂
    • Everolimus
• 适用人群
  • PI3K抑制剂
    • Inavolisib
    • Alpelisib
  • AKT抑制剂
    • Capivasertib
  • mTOR抑制剂
    • Everolimus
• 药物信息
  • 药代动力学、剂量和给药方式总结
• 药物相互作用
  • 与CYP3A4相关的相互作用
  • 各药物的特殊相互作用
  • 转运蛋白相关的相互作用
• 特殊人群使用
  • 孕妇或哺乳期妇女
  • 肾功能受损患者

药物药代动力学、剂量与给药

• 依那伏西布（Inavolisib）
  • 剂型：片剂
  • 达峰时间：3h
  • 半衰期：15h
  • 初始剂量与给药：每次 9mg，每日 1 次，整片吞服，持续给药
  • 剂量调整：根据不良反应调整
  • 给药途径：口服
• 阿培利司（Alpelisib）
  • 剂型：片剂
  • 达峰时间：2 - 4h
  • 半衰期：8 - 9h
  • 初始剂量与给药：每次 300mg（2 片，每片 150mg），每日 1 次，整片吞服，持续给药
  • 剂量调整：根据个体安全参数和耐受性调整
  • 给药途径：与食物同服口服
• 卡匹伐塞替尼（Capivasertib）
  • 剂型：片剂
  • 达峰时间：1 - 2h
  • 半衰期：8.3h
  • 初始剂量与给药：每次 400mg（2 片，每片 200mg），每日 2 次（约间隔 12h），口服，服用 4 天，停药 3 天
  • 剂量调整：根据不良反应调整
  • 给药途径：口服，有无食物均可
• 依维莫司（Everolimus）
  • 剂型：片剂
  • 达峰时间：1 - 2h
  • 半衰期：30h
  • 初始剂量与给药：每次 10mg，每日 1 次，整片吞服，持续给药
  • 剂量调整：根据个体安全参数和耐受性调整
  • 给药途径：与食物同服或空腹口服

联合用药注意事项

• CYP3A 底物
  • 与卡匹伐塞替尼合用，可能增加主要经 CYP3A 代谢药物浓度，窄治疗窗药物可能需调整剂量
• CYP2C9 底物
  • 与阿培利司合用，可能降低其血浆浓度，需密切监测
• 强 P - gp 抑制剂
  • 增加依维莫司血浆浓度，避免合用
• 中度 P - gp 抑制剂
  • 增加依维莫司血浆浓度，若不能避免合用，减至 2.5mg/天，耐受可增至 5mg/天，停药需 2 - 3 天洗脱期
• BCRP 抑制剂
  • 可能增加阿培利司浓度，增加毒性风险，避免合用，无替代方案需密切监测不良反应
• 强 CYP3A4 诱导剂
  • 降低阿培利司、卡匹伐塞替尼和依维莫司疗效，避免合用，与依维莫司不能避免合用可考虑加倍剂量，停药需 3 - 5 天洗脱期
• 中度 CYP3A4 诱导剂
  • 降低卡匹伐塞替尼疗效，避免合用
• 强 CYP3A4 抑制剂
  • 增加卡匹伐塞替尼和依维莫司浓度和毒性风险，避免合用，与卡匹伐塞替尼不能避免合用减至 320mg 每日 2 次，服用 4 天，停药 3 天
• 中度 CYP3A4 抑制剂
  • 增加卡匹伐塞替尼和依维莫司浓度和毒性风险，与卡匹伐塞替尼不能避免合用减至 320mg 每日 2 次，服用 4 天，停药 3 天；与依维莫司不能避免合用减至 2.5mg/天，耐受可增至 5mg/天，停药需 2 - 3 天洗脱期

特殊人群用药

• 肾功能不全患者
  • 严重肾功能损害，依那伏西布、阿培利司和卡匹伐塞替尼使用经验不足，需谨慎给药
• 肝功能不全患者
  • 阿培利司无需调整剂量
  • 轻度肝功能损害：依那伏西布和卡匹伐塞替尼无需调整，依维莫司减量
  • 中度肝功能损害：依维莫司减量，依那伏西布无临床经验，卡匹伐塞替尼数据有限需谨慎使用
  • 重度肝功能损害：依那伏西布和卡匹伐塞替尼暂无数据
• 老年患者
  • 卡匹伐塞替尼药代动力学、安全性和疗效无显著差异
  • 依那伏西布≥65 岁患者无需调整剂量，但不良事件调整剂量或中断治疗比例升高
  • 阿培利司≥65 岁患者 3 - 4 级高血糖发生率更高
  • 依维莫司≥65 岁患者因不良事件停药更常见，需密切监测并调整剂量

临床监测指标与时机

• PI3K 抑制剂
  • 依那伏西布
    • 监测指标：空腹血糖（FPG/FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）
    • 监测频率：治疗前检测，治疗中 FPG/FBG 第 1 周每 3 天 1 次，第 2 - 4 周每周 1 次，第 5 - 12 周每 2 周 1 次，之后按需；HbA1c 每 3 个月 1 次并按需
  • 阿培利司
    • 监测指标：FPG、HbA1c
    • 监测频率：治疗前检测，治疗中 FPG 前 2 周至少每周 1 次，之后每 4 周 1 次；HbA1c 至少每 3 个月 1 次
• AKT 抑制剂
  • 卡匹伐塞替尼
    • 监测指标：FPG、HbA1c
    • 监测频率：治疗前检测，治疗中 FPG 第 1 个月至少每 2 周 1 次，第 2 个月起至少每月 1 次；HbA1c 每 3 个月 1 次
• mTOR 抑制剂
  • 依维莫司
    • 监测指标：肾功能、血糖、血脂、血液学指标
    • 监测频率：治疗前和治疗中定期监测

不良事件管理

• 一般原则
  • 理解和监测特定不良事件，主动预防、监测和治疗
  • 严重不良事件暂停或停药
  • 多学科协作管理
• 不良事件类型、发生率与管理策略
  • 高血糖
    • 发生率：依那伏西布 58.6%（≥3 级 5.6%）；阿培利司 65.0%（≥3 级 36.9%）；卡匹伐塞替尼 16.3%（≥3 级 2.3%）；依维莫司 14.0 - 42.5%（≥3 级 3.0 - 10.0%）
    • 管理：治疗前测 FPG 和 HbA1c，必要时提前控制血糖，治疗中定期监测，根据情况调整或启动降糖药，首选二甲双胍，必要时增加胰岛素剂量，控制不佳咨询内分泌科医生
  • 腹泻
    • 发生率：依那伏西布 48.1%（≥3 级 3.7%）；阿培利司 58.0%（≥3 级 7.0%）；卡匹伐塞替尼 72.4%（≥3 级 9.3%）；依维莫司 30.0%（≥3 级 1.0%）
    • 管理：服用洛哌丁胺、增加口服补液，告知医生，根据情况调整剂量
  • 皮疹
    • 发生率：依那伏西布 25.3%（≥3 级 0.0%）；阿培利司 64.1%（≥3 级 22.7%）；卡匹伐塞替尼 38.0%（≥3 级 12.1%）；依维莫司 27.0 - 44.0%（≥3 级<1.0 - 4.0%）
    • 管理：预防性使用抗组胺药，使用温和护肤品，避免日晒和刺激性产品，根据皮疹类型和严重程度治疗，有感染用抗感染药，咨询皮肤科医生，必要时二级预防
  • 口腔黏膜炎
    • 发生率：依那伏西布 51.2%（≥3 级 5.6%）；阿培利司 30.0%（≥3 级 2.5%）；卡匹伐塞替尼 14.6%（≥3 级 2.0%）；依维莫司 33.8 - 69.0%（≥3 级 2.9 - 11.0%）
    • 管理：轻度用无酒精水或盐水漱口、冷敷；中重度用局部麻醉药、糖皮质激素、生长因子等，必要时用全身药物，病情恶化可暂停或停药，预防包括用含激素漱口水、牙科检查、保持口腔卫生、避免刺激性食物
  • 非感染性肺炎
    • 发生率：阿培利司 1.8%；依维莫司 16.0 - 23.8%（≥3 级 4.2%）
    • 管理：治疗前评估肺部病史、检查胸部 X 光和高分辨 CT，有症状及时报告，有肺部症状做肺功能测试，弥漫性间质性肺病谨慎用药并密切监测，病理诊断需多学科协作，必要时多学科会诊
• 常见不良反应
  • 恶心、疲劳、厌食、呕吐等
  • 1 - 2 级不良反应一般无需调整剂量，必要时给予药物治疗和临床监测
  • 3 级不良反应暂停治疗至症状缓解至≤1 级，按指南降低剂量
  • 4 级不良反应永久停药
• 特殊不良反应
  • 皮疹
    • 防晒：广谱矿物防晒霜，SPF≥15，用于面部或其他暴露部位
    • 抗组胺药：非镇静类如西替利嗪、氯雷他定、非索非那定；镇静类如苯海拉明、羟嗪
    • 皮质类固醇：曲安奈德软膏或乳膏、氟轻松醋酸酯软膏或乳膏用于 1 - 2 级皮疹；泼尼松用于 3 级皮疹
    • GABA 激动剂：加巴喷丁、普瑞巴林
  • 口腔炎
    • 1 级：无症状或轻度症状，无需调整剂量，必要时使用含皮质类固醇漱口水，用无酒精水或生理盐水漱口
    • 2 级：中度疼痛，吞咽不受影响，需调整饮食，必要时治疗，部分药物按情况调整剂量
    • 3 级：严重疼痛，吞咽受影响，治疗，部分药物按情况调整剂量
    • 4 级：危及生命，永久停药
  • 非感染性肺炎
    • 1 级：无症状，临床检查发现，无需调整剂量，排除感染病因并密切监测
    • 2 级：有症状，需药物治疗，日常生活不受影响，考虑停药，排除感染病因，考虑用皮质类固醇治疗
    • 3 级：严重症状，日常生活受影响，需吸氧，停药至改善，恢复后降低剂量
    • 4 级：危及呼吸功能，紧急干预，终止治疗
  • 其他不良反应
    • 1 级：无症状或轻度症状，无需调整剂量，必要时用药和监测
    • 2 级：中度症状，部分情况无需调整剂量，部分考虑停药或暂停至恢复
    • 3 级：严重症状，暂停至恢复，恢复后降低剂量
    • 4 级：危及生命症状，终止治疗

PI3K/AKT/PTEN 通路关键基因检测指南

与疗效相关的基因改变

• PIK3CA 基因：SOLAR - 1 研究用 QIAGEN 试剂盒检测 11 种常见突变，有突变患者可用阿培利司治疗，相关试剂盒获 FDA 批准为伴随诊断工具
• AKT1 基因：CAPItello - 291 临床试验用 NGS 检测激活突变，有突变患者可能从卡帕西替尼治疗获益
• PTEN 基因：功能失活改变患者可能从卡帕西替尼治疗获益，F1CDx 获 FDA 批准为伴随诊断工具

检测人群与标本类型

• 检测人群：HR 阳性/HER2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者，内分泌治疗进展后活检检测
• 标本类型：优先组织活检，液体活检阴性时用组织活检补充

常用基因检测方法

• 荧光实时定量 PCR（RT - PCR）：可检测已知突变，操作简单、灵敏度高、检测快、成本低
• 微滴数字 PCR
• NGS：可同时检测多种变异类型，通量高、灵敏度高、可定量，但操作复杂、成本高、检测周期长
• 免疫组织化学（IHC）：检测特定蛋白表达，成本低、周转快，但易交叉反应和主观解读

分子病理检测实验室合规要求

• 遵守相关指南：《分子病理诊断实验室建设指南（试行）》等
• 资格评估：检测人员资质、实验室分区、试剂仪器批准、质量管理体系、LDT 监管、参加室间质评

未来展望

研究方向拓展

• 从 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌拓展到三阴性乳腺癌和 HER2 阳性乳腺癌
• 探索新型 PAM 通路抑制剂联合策略

检测方法选择

• 综合考虑检测技术灵敏度、特异性、适用基因突变范围、临床资源条件和样本特征
• 利用新技术实现全周期、多维度动态检测，构建综合诊疗框架